Chats et SARS-CoV-2 : état des connaissances actuelles

(maj 15/05) Le 1er Avril nous mettions en ligne (1) une analyse du cas Belge de chat potentiellement contaminé par le SARS-CoV-2 responsable du COVID-19 chez l’homme. Pour rappel ce chat, appartenant à une femme atteinte par le virus, a présenté des symptômes évocateurs de coronavirose, l’animal n’a toutefois jamais été physiquement examiné par un professionnel de santé animale. La propriétaire a réalisé elle-même des prélèvements sur le vomi et sur les excréments. Ces prélèvements se sont révélés positifs en PCR. Nous avions indiqué que compte tenu de la méthodologie, ce cas ne permettait pas vraiment de tirer de conclusions. Mais le jour même, plusieurs annonces et publications concernant le SARS-CoV-2 et les chats venaient modifier ce qu’on vous disait.

Données préliminaires

Avant d’entrer dans le vif du sujet, quelques explications pour les personnes qui ne sont pas rompues aux techniques de biologie médicale. Dans ce billet, plusieurs études utilisant des méthodes d’analyses différentes vont être présentées. Chaque méthode d’analyse présente des avantages et des inconvénients, elles sont complémentaires.

• Les analyses sérologiques : réalisées sur le sang de l’animal (ou de l’homme)  elles permettent de détecter des anticorps dirigés contre l’agent pathogène, ici le virus SARS-CoV-2. Il existe différentes méthodes, ELISA, séroneutralisation, Western Blot, qui présentent toutes leurs intérêts et inconvénients mais nous ne rentrerons pas dans le détail ici. La mise en évidence d’anticorps a posteriori, sur un animal n’ayant pas présenté de symptômes, permet d’envisager une infection transitoire. Mais ce critère n’est pas suffisant à lui seul pour caractériser une espèce comme réservoir de la maladie selon les protocoles admis actuellement.
• Les analyses virologiques : souvent une PCR, technique qui met en évidence du matériel génétique du pathogène. Réalisées sur des excrétas (bave, morve, caca… pour le dire simplement) ou des tissus (des morceaux d’organes) chez des animaux asymptomatiques exposés soit en conditions naturelles (animaux domestiques environnant de façon plus ou moins rapprochée un humain malade du COVID-19), soit en conditions expérimentales (inoculation à dose forte d’une souche virale définie). Ces analyses permettent de démontrer la possibilité d’une infection animale (symptomatique ou non), mais ne permettent pas forcément d’en déduire sa cinétique ni le risque de transmission (analyses ponctuelles et non répétées, mesures par qPCR d’éléments génétiques mais pas de mesure du pouvoir infectieux, analyses de la charge virale tissulaire mais pas de la charge virale sécrétée). 
• Les analyses infectiologiques : elles mesurent la capacité d’infection d’un animal à l’autre en mixant des animaux sains et des animaux infectés. Elles sont forcément expérimentales (d’autres types d’études d’exposition ne sont pas envisageables sur le plan pratique ou éthique), afin d’évaluer le passage inter-individuel. À noter qu’il n’y a pas de consensus méthodologique sur ce type d’études et que leur transposition à une situation de terrain est donc très délicate.

Quelques éléments de contexte

SARS-CoV-2 appartient au groupe des coronavirus causant des infections variées dans de nombreuses espèces animales, domestiques ou sauvages. Ce groupe de virus est donc bien connu des vétérinaires tant sur le plan clinique que sur le plan de l’épidémiologie ou de la stratégie thérapeutique et préventive. Il est également bien connu des scientifiques avec des publications très nombreuses sur les espèces virales classiques (MHV de la souris, coronavirus porcins..) ou émergentes.

La question du potentiel zoonotique (zoonotique : transmission de l’animal à l’homme ou de l’homme à l’animal), quand elle concerne des animaux domestiques, est régulièrement posée.

D’une manière générale, les infections  transmissibles par les animaux domestiques sont-elles considérées à leur juste valeur par le public, les vétérinaires et les acteurs de santé publique ? Quelles sont les recommandations pour la gestion des animaux domestiques au contact de personnes fragiles ? 

• Il existe un cadre réglementaire d’action publique selon une liste de maladies animales établie au niveau international (9), auquel s’ajoutent de nombreuses actions des groupements professionnels vis-à-vis d’autres maladies animales présentes ou émergentes en élevage. Le premier interlocuteur du grand public est le vétérinaire, en tant qu’acteur d’une santé globale. Notre formation initiale et continue est élaborée en ce sens. Les médecins informent constamment les personnes à risque de l’importance des gestes “barrière” au contact des animaux domestiques.
• Il faut reconnaître qu’à notre avis, malgré de gros efforts de la part des institutions et des professionnels (concept One Health), l’information du public et des éleveurs d’animaux de compagnie reste difficile et limitée (10), et les structures d’accueil des personnes à risque naviguent à vue entre des injonctions contradictoires (place des animaux dans les EPHAD ; un exemple (11)).

Le potentiel zoonotique des coronaviroses des animaux domestiques est-il étudié et celui du SARS-CoV2 est-il différent ?

• Les coronaviroses des animaux d’élevage ne sont pas considérées agents de zoonoses car ils n’ont, jusqu’à présent, pas provoqué de cas humains chez les professionnels exposés ; en revanche, des séropositivités ont été observées, comme pour d’autres agents infectieux circulant dans leurs élevages. La séropositivité d’une partie des professionnels sains mais exposés à des coronavirus animaux a déjà été démontrée lors d’épidémies précédentes, comme le MERS (12). L’inverse est donc largement possible (séropositivité d’animaux exposés à des humains infectés), même si elle a été peu étudiée.
• La coronavirose féline elle, est déjà largement étudiée, du fait de la coexistence de formes bénignes et sévères ; le consensus scientifique actuel (Pedersen et al 2014, pour revue (13)) est que le chat présente une réactivité assez classique par rapport aux autres espèces (y compris dans les complications systémiques(14)), mais que le virus FCoV présente un potentiel de mutation in vivo particulier (et pour l’instant non démontré pour d’autres espèces de coronavirus).
• Toute la problématique concernant le SARS-CoV-2 est qu’on n’en sait rien et que tout reste à découvrir du fait de l’émergence récente de cette maladie. Ce que l’on sait, c’est que le virus – comme d’autres de la même famille – utilise les récepteurs ACE2 des cellules pour les pénétrer. Ces récepteurs sont relativement conservés phylogénétiquement d’une espèce à l’autre. Certaines espèces possèdent des récepteurs ACE2 proches de ceux des hommes. C’est le cas du chat et du chien (15). Le pangolin soupçonné d’être un maillon de la transition du virus de la chauve-souris vers le SARS-CoV-2 virus humain est un mammifère plus apparenté aux carnivores domestiques qu’au fourmilier (16). Les mécanismes d’adaptation des virus et de franchissement de barrière d’espèce dépasse largement le cadre de cet article. Contentons-nous d’admettre ici que ce caractère zoonotique est biologiquement possible.

Un cas pas si unique

Revenons maintenant aux annonces et aux publications de ces derniers jours. Le matin même de notre publication, un autre cas de chat positif était confirmé à Hong Kong (2) lors de sa quarantaine suite à la confirmation de l’infection de son propriétaire. Hong Kong a testé, à notre connaissance,  15 chats appartenant à des malades du COVID19. Un seul a été testé positif. (6) 

Rappelons que IDEXX a réalisé plus de 4000 analyses sur des chevaux, des chiens et des chats en Corée du Sud et aux USA sans détecter un seul animal positif. (7)

Une étude d’infection expérimentale des chats au SARS-CoV-2 et sur d’autres animaux

Plus intéressant paraissait en même temps, sur BioXriv.org, une étude expérimentale in vivo (3) qui semble montrer la réceptivité des chats au virus. Il faut d’abord se souvenir que cette étude est un preprint : les sites BioXriv.org et MedXriv.org sont des sites publiant les preprint de certaines études. Cela signifie qu’elle n’a pas été relue par les pairs, il convient d’être vigilants sur ses conclusions. D’après les commentaires de virologistes, plusieurs éléments sont plus que discutables : peu d’animaux par groupe, aucun groupe contrôle, pas d’analyse à J0, aucune statistique, aucun réplicat sur la qPCR, etc. Cette étude a été réalisée surtout dans l’objectif d’identifier les animaux réceptifs au virus pouvant permettre de servir de modèle animal pour de futures études. Il n’est alors pas étonnant d’avoir une utilisation de dose très élevée de virus pour infecter les animaux : s’il n’y a pas d’infection, même transitoire, avec ces doses alors on est presque sûr qu’il n’y a pas de réceptivité. Mais l’utilisation de cette dose massive va avoir une importance dans l’inférence vers la population que nous pourrions faire. Nous y reviendrons un peu plus tard. À titre de comparaison, les doses administrées sont 20 fois plus importantes que celles qui sont administrées aux veaux pour déclencher une maladie respiratoire appelée le RSV dans les études d’efficacité des vaccins. (5)

Regardons dans le détail pour chaque espèce animale : le porc, le canard et la poule ne semblent pas du tout réceptifs au virus : aucune détection de virus par PCR, ni de réaction sérologique. 

Le chien semble très peu réceptif puisque seuls 50% des chiens inoculés hébergent le virus les jours suivant l’infection. Aucun des chiens sains mis au contact des chiens inoculés n’a été testé positifs.

Le furet est connu comme un bon modèle pour étudier les maladies contagieuses respiratoires de l’homme. Cette maladie a donc été testée : le furet semble réceptif et permettre la multiplication du virus mais uniquement dans les voies aériennes supérieures. Cette infection ne semble pas provoquer de maladie grave.

Le chat a aussi été testé. D’abord de jeunes chats de 8 mois : l’équipe de recherche a mis en évidence la présence du virus dans les voies aériennes supérieures, et en plus dans la trachée pour un chat et dans l’intestin grêle pour un autre. Trois de ces chats ont été mis dans des cages adjacentes à celle d’un autre chat non inoculé. Dans un des cas, un chat non infecté expérimentalement s’est révélé positif à la RT-qPCR. Il a été détecté positif en même temps que les chats infectés (J3), on peut légitimement se poser la question du mécanisme de transmission du chat infecté vers le chat contact. En effet si le chat contact devient positif en même temps que le chat infecté, ne peut-on imaginer, au vu des doses massives, qu’il a été contaminé par la projection passive de la dose contaminante encore dans les sécrétions nasales du chat infecté ? Cette expérience ne permet pas de conclure qu’un chat multipliant le virus est contaminant pour un autre chat. Par contre on peut conclure que la transmission par aérosol est possible. Les chats positifs en qPCR ont été testés en sérologie avec un résultat positif en ELISA.

Chez de très jeunes chats, l’inoculation a abouti à la détection du virus dans les voies aériennes supérieures, la trachée et les poumons avec des lésions tissulaires. Le chat semble donc être une espèce réceptive au virus et être d’autant plus sensible qu’il est jeune. L’ARN viral est détecté plusieurs jours post-infection. Il y a donc probablement multiplication du virus. Maintenant y a-t-il excrétion ? C’est impossible à dire au vu de ces études. En effet, on a vu que pour le cas du chat contaminé adjacent à un chat infecté, on peut mettre en doute la transmission. La détection d’ARN dans un prélèvement, ce que fait la RT-qPCR, ne signifie pas qu’il y a présence de virus infectant. (C’est très bien expliqué chez l’homme ici (8)). Donc cette étude parvient à conclure pour son objectif, à savoir trouver un animal modèle de la maladie humaine, en émettant les réserves données un peu plus tôt sur la méthodologie,  mais ne peut en aucun cas prétendre à être extrapolée à ce qui peut se passer avec les chats domestiques.

Une enquête sérologique rétrospective pour mettre en évidence la circulation chez les chats du SARS-CoV-2

Enfin, ce même jour, le premier avril, était déposé sur BioXriv.org, un preprint d’une étude sérologique rétrospective menée à Wuhan (4). Ils ont testé en sérologie 102 chats post-épidémie à Wuhan en utilisant d’abord un test ELISA d’humaine. Pour le calibrer, ils ont également testé 39 sérums de chat collectés début 2019. Les auteurs ont pris soin de vérifier que le test ne croise pas avec les anticorps dirigés contre le coronavirus responsable de la péritonite infectieuse féline, spécifique du chat (on parle de détection croisée dans un test quand celui-ci détecte d’autres agents microbiens, pathogènes ou non, que celui pour lequel il est conçu). 15 sérums post-épidémie se sont révélés positifs en ELISA. Ceux-ci ont alors été testés en séroneutralisation, et 11 d’entre eux avaient des anticorps neutralisants. Les auteurs ont aussi testé les chats avec un test de recherche d’ARN par PCR, tests qui se sont révélés négatifs. Les chats n’étaient donc, a priori, pas ou plus excréteurs, à moins de retenir l’hypothèse que les chats soient contaminés par une variante différente du virus (sachant toutefois que ces tests possèdent un défaut de sensibilité c’est à dire la capacité à détecter tous les cas positif). Dans cet essai sur l’ensemble des chats positifs en ELISA, 3 chats (#4, #14 et #15) appartenaient à des malades COVID19+ et chose intéressante, ce sont les chats qui présentaient la plus forte concentration en anticorps neutralisants ; 6 venaient de cliniques vétérinaires (#1, #5-9) sans qu’on ait d’information sur les personnes côtoyées par ces chats ; les 5 autres (#2, #10-13) ont été collectés par des bénévoles d’associations de protection animale pour des campagnes de stérilisation. Nous n’avons pas les données d’origine dans le texte concernant un des chats (#3), par contre dans la figure d’illustration il est mentionné comme errant. Les auteurs ont ensuite confirmé la similitude de réaction entre les chats et l’homme en réalisant des western blot qui montrent les mêmes bandes protéiques. Les auteurs attribuent la contamination au contact étroit entre les malades humains propriétaires des chats 4,14,15. Les chats issus des cliniques ont peu d’anticorps et leur contamination n’est pas expliquée. Pour les chats errants, les auteurs avancent les hypothèses de contamination par un environnement fortement contaminé ou par des personnes COVID+ qui seraient venues les nourrir. Malheureusement, les auteurs ne donnent aucune donnée épidémiologique sur les chats n’ayant pas réagi au test ELISA. De ce fait il est extrêmement difficile de se faire ne serait-ce qu’une idée de l’épidémiologie de la maladie. Les auteurs recommandent de placer les animaux des patients COVID+ en quarantaine.

Conclusion

Quelles conclusions (nécessairement temporaires) peut-on tirer de tout ça ? 

Il est difficile de conclure grand chose sur la base de ces études et de ces sondages analytiques. Les études n’ont pas encore été relues par les pairs, elles présentent à tout le moins des faiblesses méthodologiques et portent sur un faible nombre d’animaux. L’expérience d’infection expérimentale soumet les chats à un défi infectieux très important et hautement improbable en conditions naturelles. Aucune émission de virus infectieux n’a été mise en évidence, l’ARN a été détecté par RT-qPCR, technique qui ne permet pas de savoir si on a affaire à des virus infectieux ou à du matériel viral inactif. 

On peut supposer aujourd’hui que le chat est probablement réceptif au virus. Le risque de contamination du chat par son maître lorsque celui-ci est malade semble non nul et surtout non systématique. On peut suspecter que la durée, la fréquence et la charge virale d’exposition vont avoir un impact sur l’expression éventuelle de symptômes (notion d’inoculum).

Il n’y a aucune preuve du risque de transmission du chat vers l’homme pour l’instant. Ces hypothèses méritent d’être confirmées ou infirmées par des études de plus grande ampleur. 

Ces données ne nous amènent pas à changer nos conseils actuels sur la gestion des animaux de compagnie concernant le risque zoonotique. Jusqu’à preuve du contraire nous pensons que la bonne attitude est la suivante :

• Si une personne COVID+ réside dans la maison, qu’elle ne s’occupe pas du chat pendant les 15-20 jours où elle est potentiellement excrétrice de virus, soit en déléguant à une autre personne de la famille, soit en mettant son chat en « pension » chez des parents ou amis. Les règles d’hygiène doivent être respectées le plus drastiquement possible. Ne pas faire de bisous au chat, se laver les mains après l’avoir caressé et manipulé, et encore plus après avoir changé la litière. Il faut se rappeler que le risque de contagion est essentiellement dû à la personne malade et non au chat qui risque peu d’être un relais de la maladie.
• Si personne n’est malade mais que certaines personnes à risque résident dans le foyer, faire particulièrement attention aux gestes barrières et aux gestes d’hygiène avec le chat, tout comme avec les humains.
• Si personne n’est malade et n’est à risque, continuez de vivre normalement avec votre chat c’est à dire en respectant toujours les gestes barrières et l’hygiène habituelle.

Dernière minute : Un tigre a été testé positif dans un zoo de New York. On a vraiment peu d’infos sur cet événement :
– plusieurs lions et tigres ont développé des symptômes respiratoires, 
– comme le prélèvement se fait sous anesthésie générale, ils n’ont pris le risque d’accident d’anesthésie que pour un seul animal, 
– on ignore le type de prélèvement
– on ignore le type d’analyse effectuée on sait juste que ce n’est pas une analyse faite en labo d’humaine.

Mise à Jour du 14/04/2020 : Le 07 avril des enseignants-chercheurs de l’École Nationale Vétérinaire d’Alfort, ENVA, ont déposé sur BioXriv.org, une publication en preprint qui étudie la contamination potentielle, par le SARS-CoV-2, des animaux de compagnie appartenant à des étudiants vétérinaires. Ces étudiants ont, pour la plupart, été diagnostiqués ou suspectés COVID+. Malgré une forte promiscuité entre les animaux et leurs maîtres, le virus n’a été détecté sur aucun des animaux testés et les chercheurs n’ont pas non plus mis en évidence de conversion sérologique des animaux. Cette étude observationnelle porte sur très un faible nombre d’animaux. Les auteurs en concluent que même si ses résultats semblent confirmer que le passage de l’homme vers les animaux domestiques est peu fréquent, il est nécessaire de réaliser des études complémentaires dans des contextes internationaux différents et sur des populations plus importantes afin de déterminer le taux de réplication du virus, en particulier dans l’espèce féline.

Mise à jour du 15/05/2020 : l’étude de J. Shi et al (19) a été publiée. Le protocole y est un peu mieux expliqué et la transmission de chat à chat y parait plus démontrée. D’autres chercheurs ont répliqués cette étude, en particulier Peter J. Halfmann et al (20) qui ont inoculé trois chats et mis ceux-ci en contact chacun avec un autre chat après vérification qu’ils étaient bien infectés. Les trois chats sains mis en contact avec les chats infectés expérimentalement ont tous été infectés. La possibilité de transmission de chat à chat se confirme donc bien. Ce résultat ne change pas fondamentalement le message de notre billet original. Au vu des quelques données épidémiologiques et expérimentales, le risque de transmission du chat vers l’homme, jamais observé ni démontré, reste, s’il existe, extrêmement anecdotique par rapport au risque de transmission interhumaine. Il convient toutefois comme le souligne les auteurs de poursuivre les recherches pour améliorer nos connaissances afin d’être le plus pertinent possible dans les recommandations au public.

Nous remercions le Docteur Vétérinaire Delphine Grezel, enseignante à VetAgro-Sup à Lyon, pour sa relecture attentive et ses suggestions pertinentes.

1. https://www.zeterinaires.fr/nofakemed/2020/03/31/chat-sars-cov-2-zeterinaires/
2.  https://www.info.gov.hk/gia/general/202003/31/P2020033100717.htm
3. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.30.015347v1.full.pdf
4. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.01.021196v1.full.pdf
5. Deutscher, M. INFECTION EXPÉRIMENTALE PAR LE VIRUS RESPIRATOIRE SYNCYTIAL BOVIN : ETUDE DES INTERACTIONS ENTRE LA VACCINATION ET L’ÉVOLUTION DU VIRUS. Thèse de Doctorat Vétérinaire, Ecole Nationale Vétérinaire Toulouse, 2007.
6. https://www.formavet.be/coronavirus-31-03-2020/?fbclid=IwAR0mN_fCpFYojzJ5aCcLpZTtksP45o1HpzcIOVRx–XRl1B-DaOYAHuxudQ
7. https://www.depecheveterinaire.com/covid-19-point-sur-le-risque-zoonotique-apres-la-decouverte-d-un-cas-chez-un-chat_67994A803774B5.html
8. http://bioweb.blog/index.php/2020/04/02/covid-19-jai-plus-dtoux-ne-visitons-pas-mamie-marylou/
9. https://www.legifrance.gouv.fr/affichCode.do;jsessionid=04BE338D97246B0C04251685B1D9CD9C.tplgfr29s_1?idSectionTA=LEGISCTA000031283207&cidTexte=LEGITEXT000006071367&dateTexte=20200405
10. https://www.veterinaire.fr/fiches-pratiques/fiches-pratiques-grand-public/les-zoonoses-maladies-transmissibles-entre-lhomme-et-lanimal.html
11.  https://documentation.ehesp.fr/memoires/1999/dsss/volat.pdf
12. Müller M et al. « Presence of Middle East respiratory syndrome coronavirus antibodies in Saudi Arabia: A nationwide, cross-sectional, serological study ». The Lancet Infectious Diseases . https://doi.org/10/f27h4p.
13. Pedersen, Niels C. « An Update on Feline Infectious Peritonitis: Virology and Immunopathogenesis ». The Veterinary Journal, Special Issue: Feline Infectious Diseases, 201, no 2 (1 août 2014): 123‑32. https://doi.org/10/ggj5ph.
14. Malbon A et al « Feline Infectious Peritonitis as a Systemic Inflammatory Disease: Contribution of Liver and Heart to the Pathogenesis ». Viruses 11, n^o 12 (10 décembre 2019). https://doi.org/10/ggqxct.
15. https://www.journalofinfection.com/article/S0163-4453(20)30090-6/fulltext
16. https://www.vidal.fr/actualites/24643/la_cle_parfaite_du_pangolin_un_voyage_aux_origines_du_sars_cov_2/
17. https://content.govdelivery.com/accounts/USDAAPHIS/bulletins/285036f
18. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.07.029090v1
19. Jianzhong Shi, Zhiyuan Wen, Gongxun Zhong : Susceptibility of ferrets, cats, dogs, and other domesticated animals to SARS–coronavirus 2 , publish online, 08 april 2020, DOI: 10.1126/science.abb7015
20. Halfmann PJ, Hatta M, Chiba S, et al. Transmission of SARS-CoV-2 in Domestic Cats. N Engl J Med. Published online May 13, 2020:NEJMc2013400. doi:10.1056/NEJMc2013400